Châu Âu vào tháng 6/1959. Lúc này, Đức quốc xã đã biến chiến tranh trở thành trò chơi của riêng mình nhờ một công cụ, vũ khí bí ẩn đậm chất tiên tiến. Dưới sức ép vô cùng to lớn, các quốc gia dần phải cúi đầu. Một chế độ độc tài mới dần hình thành và bành trướng khắp nơi, đây là thời kì đầu tiên của lịch sử Wolfenstein.

Diễn biến nội dung mở đầu trong quá trình chơi

Vào ngày 16/6/1946, đại úy William "B.J." Blazkowicz cùng đội của anh bay qua biển Baltic để đến Đức. Hạm đội của Blazkowicz không may bị đánh úp trên không nên anh bị rơi xuống một bờ biển nơi có lính Đức tụ tập nên họ phải tìm đường thoát thân với bốn người duy nhất. Trong khoảng thời gian thoát thân đội trưởng Fergus đã nói cho Blazkowicz biết về nhiệm vụ tiêu diệt một tên tướng có tên là Wilhelm "Deathshead" Strasse, đây là nhà khoa học đã chế tạo cho quân đội Đức những cỗ máy sát thủ gây thảm cảnh tận diệt của cho đến tận ngày hôm nay. Nếu giết được Deathshead trong nhiệm vụ được giao, họ sẽ ngăn chặn được đầu não trong việc chế tạo các cỗ máy sát thủ trong tương lai.

Trong lúc phá vòng vây thoát thân, họ đã vô tình rơi vào một phòng thí nghiệm khi đột kích vào một pháo đài trên bờ biển. Tại đây cả bốn người đã gặp gã tướng Deathshead và bị hắn bắt, Deathshead đã lấy não bộ của đội trưởng Fergus và cho tự hủy cả pháo đài trước khi bỏ đi. Blazkowicz nhanh trí phá còng tay và kéo ba người còn lại ra khỏi pháo đài trước khi nó phát nổ, không may một mảnh vụn của vụ nổ đã đập vào đầu Blazkowicz khiến anh bị thương nặng sau khi rơi xuống biển.

Cuộc chiến Wolfenstein mở màn

Sau chín tuần điều trị tại bệnh viện, Blazkowicz hồi tỉnh nhưng anh không gặp may khi biết mình đang điều trị tại bệnh viện của Đức Quốc xã chiếm đóng trong trang thái người vô thức. Một cô bác sĩ tên Anya Oliwa người Phần Lan đã chăm sóc cho anh trong suốt quãng thời gian sống thực vật, thấm thoát thoi đưa đã hơn 14 năm. Một ngày nọ khi quân Đức Quốc xã đã thấy cái bệnh viện nơi chăm sóc Blazkowicz đã trở thành mối phiền hà, bọn chúng đã đến giết những bác sĩ ở đó trong đó có cha của Anya và bắt cô mang đi. Blazkowicz lúc đó đã thực sự phẫn nộ trước những cảnh tượng ghê rơn trước mắt nên đã thoát khỏi trạng thái thực vật và giết tất cả lính Đức và mang Anya chạy trốn.

Anya sau đó đã lái xe đưa đến nhà bà của cô, tại đây Blazkowicz phát hoảng khi biết được mình đã sống thực vật hơn 14 năm (tính từ 1946 dến 1960) trong lúc nói chuyện. Chiến tranh đã kết thúc, quân Đức đã thắng và quân đồng minh Mỹ đã bị tiêu diệt hoàn toàn từ 12 năm (tính từ 1948 dến 1960) về trước và giờ Đức là bá chủ thế giới. Blazkowicz quyết tâm thành lập quân phản kháng, anh tra hỏi một tay tướng đức bị anh bắt giữ trong thời gian thoát khỏi bệnh viện về nơi giam giữ những người lính thuộc các phe đồng minh cũ chống Đức. Do Blazkowicz tra tấn dã man, tay tướng Đức đành phải phun ra nơi giam giữ là nhà tù Eisenwald, tại Berlin. Nhưng do tư tưởng phát xít của gã tướng Đức khá cao và cho rằng cả thế giới vẫn sẽ phải quỳ dưới chân người đức nên Blazkowicz đành phải giết gã.

Blazkowicz cùng Anya đi tàu hỏa đến Berlin, trên chuyến tàu này họ gặp nữ tướng Frau Engel thuộc Bund Deutscher Mädel (nôm na là Liên đoàn hiệp hội phụ nữ Đức). Blazkowicz nhận ra rõ rằng người Đức sau khi trở thành bá chủ thế giới, họ xuất hiện tại bất cứ đâu ở mọi địa điểm. Sau khi đến được nhà tù Eisenwald, anh giải cứu vài thành viên cũ đã từng chiến đấu trước kia và cùng họ đến một nơi bí mật có những người phản kháng lại đế chế Đức cuối cùng. Tại đây anh gặp lại Caroline Becker lãnh đạo của hội Kreisau Circle ( người chơi có thể gặp bà già này hồi trẻ tại Wolfenstein làm năm 2009), người đã chiến đấu cùng anh và bị coi là đã chết trong cuộc chiến trước đấy nhưng giờ đã ngồi xe lăn không khá hơn anh là bao.

Blazkowicz thời điểm này bắt đầu cùng Anya tham gia vào các phi vụ chống phá quân Đức thông qua sự điều khiển của Caroline, họ giải cứu thành công nhà khoa học Set Roth nhằm thông tin chi tiết hơn về các loại vũ khí máy móc của quân Đức nhất là những cỗ máy giết người hàng loạt.Và Set Roth tiết lộ rằng ông thuộc 1 hội nhóm bí ẩn tên Da’at Yihud và nhóm của ông đã tạo ra vô số thiết bị đi trước thời đại, và ông còn nói rằng thực chất số công nghệ của Phát Xít Đức thực chất không phải do Deathshead làm mà là do Đức quốc xã đã vô tình tìm được trụ sở của họ và ăn cắp toàn bộ công nghệ ở đó.Thế nhưng ông còn nói rằng có 1 căn cứ mật dưới biển còn lưu giữ những tài liệu và công nghệ của hội, ông đưa một người xuống đó và tìm thấy 1 bộ giáp, Caroline được mặc bộ giáp này và cô đã có thể đi lại được. Tuy nhiên do giải cứu Set Roth mà thân phận của Blazkowicz bị lộ do gặp lại nữ tướng Frau Engel, từ đây bà ta đã ra lệnh cho toàn thể lính Đức lùng sục quân phản kháng suốt toàn bộ Berlin sau vụ giết hụt bà ta tại nhà tù. Kết quả phần lớn quân phản kháng bị giết hại sau khi bị lộ thân phận, Set Roth và Anya thì bị bắt còn Caroline thì nhanh chân hơn nên thoát được vì biết rằng Blazkowicz sẽ còn cần đến bà ta trong việc anh ta còn sống.

Kết thúc

Theo chỉ định nhiệm vụ từ Caroline trong việc giải cứu tù nhân và tiêu diệt Deathshead tại chính đầu não của lão, Blazkowicz cuối cùng cũng đưa một phần lớn các tù nhân thoát khỏi pháp đài trước khi đối mặt với Deathshead. Tại đây gã nhà khoa học Deathshead đã cho Blazkowicz gặp lại người chỉ huy Fergus ngày xưa thông qua một con robot, đây chính là mục đích lấy não của các nạn nhân của Deathshead để cấy cho những con robot vô tri giác có sự sống thông qua những mệnh lệnh phục tùng tuyệt đối cho ý tưởng điên rồ của lão. Blazkowicz không còn cách nào khác đành phải ra tay giết chết bộ não Fergus vì không muốn ông ta phải sống trong cơn ác mộng nào nữa thông qua cái nhìn từ những con robot sát thủ.

Deathshead sau việc dùng người của Blazkowicz tự giết bản thân anh ta không thành nên đành phải ngồi lên một cỗ máy khác để quyết tâm tự tay giết được Blazkowicz nhưng vận may đã không mỉm cười với gã, Deathshead thất bại và bị Blazkowicz dùng dao đâm cho đến khi gần chết. Lúc này Deathshead giữ tay Blazkowicz và rút chốt lựu đạn nhằm cho nổ để chết cùng, lựu đạn nổ khiến Deathshead chết tan xác còn Blazkowicz bị thương rất nặng. Blazkowicz cố gắng lết đến bên cửa sổ để nhìn máy bay của Caroline đưa Anya cùng những tù nhân khác bay xa khỏi pháo đài thì mới thông báo cho Probst Wyatt III khai hỏa nhằm tiêu diệt tất cả mọi thứ trước khi ngất đi.